Сериал сочетает в себе элементы медицинского детектива и глубокую драму, объединённую с запоминающимся сарказмом и циничным взглядом на жизнь. Центральной фигурой является доктор Грегори Хаус — выдающийся диагност с необычайным интеллектом, феноменальной проницательностью и бескомпромиссной манерой общаться. Будучи главой диагностического отделения вымышленной больницы Принстон-Плейнсборо, герой принимает самые трудные и загадочные случаи, которые ставят в тупик других врачей. Однако его гениальность соседствует с мизантропией, цинизмом и социальным отчуждением.
Хаус известен своим презрением к правилам, иерархии и даже к своим пациентам, которые для него чаще являются "головоломками", чем живыми людьми. За видимой холодностью скрывается личность с глубокими внутренними конфликтами: он страдает от хронической боли в ноге, из-за которой становится зависим от обезболивающих. Это делает его ещё более эмоционально сложным персонажем, наделённым как отталкивающими чертами, так и искренне человечными моментами.
Каждый эпизод представляет собой новый медицинский случай. Пациенты поступают в клинику с редкими, сложными и зачастую рискованными диагнозами. Доктор и его команда проводят тщательное расследование: от анализов до вскрытия личной жизни больных, чтобы выявить корень их болезни и, нередко, спасти их от смерти. Диагностический процесс напоминает детективное следствие, где каждая улика (симптом) приводит к новой гипотезе.