События шоу разворачиваются спустя десятилетия после Великой Войны — катастрофы, уничтожившей цивилизацию и превратившей Землю в радиоактивные пустоши, населённые выжившими людьми, мутантами, роботами и другими обитателями этого опасного мира. Люди, спасшиеся от апокалипсиса, прячутся в подземных бункерах — Убежищах, созданных корпорацией "Волт-Тек". Однако не все бункеры выполняли свою заявленную задачу защиты: за многими из них скрывались ужасные эксперименты на людях.
Главный герой (или героиня) сериала — житель одного из таких Убежищ, который вынужден покинуть относительно безопасные стены подземного дома и отправиться в путешествие по небезопасным Пустошам. План был прост: выжить и выполнить задание, от которого зависит судьба небольшой уцелевшей общины. Но поджигая эту искру, телегерой начинает цепь событий, которые угрожают изменить весь порядок планеты, от разграбленных руин до разрушенных мегаполисов.
На фоне ироничного сочетания паранойи "холодной войны", контрастирующей с ярким оптимизмом в стиле ретрофутуризма, "Фоллаут" исследует темы выживания, морали, жадности и надежды. Миру угрожает не только окружающая радиация, но и те, кто после катастрофы оказались без правил и закона. Здесь процветают фракции, каждая из которых по-своему борется за место под солнцем. Например, жестокие рейдеры, стремящиеся уничтожить или подчинить слабых, высокотехнологичное Братство Стали, ставящее целью охрану передовых технологий, и загадочные представители Анклава, скрывающие свои собственные мрачные секреты.
